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ARTIGOS


Doenças malignas das mamas

Prof. Dr. Juarez Antônio de Sousa


Data: 13/10/2016


Doenças malignas das mamas

13 Out 16

Prof. Dr. Juarez Antônio de Sousa

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INTRODUÇÃO


Fatores de Risco, Classificação e História Natural

O câncer de mama apresenta incidência crescente e elevada taxa de mortalidade entre as mulheres ocidentais. Em 2008, a IARC/OMS estimou que ocorreriam 12,4 milhões de novos casos de câncer no mundo e um total de 7,6 milhões de óbitos; de todos os novos casos o câncer de mama corresponde a 1,29 milhões. Nos Estados Unidos da América a estimativa para o ano de 2009 é de 194.208 novos casos de câncer de mama invasor, destes, 192.307 em mulheres e 62.280 novos casos de carcinoma in situ da mama, sendo a segunda neoplasia de maior incidência, perdendo apenas para os cânceres de pele. Segundo estimativas da “American Cancer Society”, são esperados 40.610 óbitos pela doença neste ano. No Brasil, o Ministério da Saúde, estimou para o ano de 2010 cerca de 253.030 novos casos de câncer em mulheres, destes 49.240 são de mama, com sobrevida média após 5 anos de 61% na população mundial, sendo que em países desenvolvidos esta sobrevida aumenta para 73%, já em países em desenvolvimento fica em 57% (INCA 2010). Na Região Sudeste, o câncer de mama é o mais incidente entre as mulheres, com um risco estimado de 65 casos novos por 100 mil. Sem considerar os tumores de pele não melanoma, este tipo de câncer também é o mais frequente nas mulheres das regiões Sul (64/100.000), Centro-Oeste (38/100.000) e Nordeste (30/100.000). Na Região Norte é o segundo tumor mais incidente (17/100.000). No Brasil há um risco estimado 49 casos para cada 100.000 mulheres.1,6


CLASSIFICAÇÃO


A maioria dos carcinomas mamários é do tipo ductal (80%), seguido pelo carcinoma lobular (8 - 15%).5 Podem ser:


IN SITU FORMAS ESPECIAIS

Ductal Paget

Lobular Inflamatório


INVASIVO FORMAS RARAS

Não especificado Adenóide cístico

Ductal Metaplásico

Lobular Neuroendócrino

Tubular Secretor

Cribriforme Apócrino

Mucinoso ou colóide

Medular OUTROS

Papilífero Metastático

Micropapilar Adenomioepitelioma

Sarcoma

Tumor phyllodes maligno


FATORES PROGNÓSTICOS (Anexo 3) 4


Extensão Anatômica2,5

O estadiamento representa o grau de disseminação do câncer no momento do diagnóstico. Fazê-lo de forma adequada é premissa importante em estabelecer o prognóstico.

O sistema em uso que reconhecidamente oferece maior uniformidade dos critérios é o T.N.M. (2003) adotado pelo "American Joint Committee of Cancer" que considera os parâmetros clínicos e histopatológicos do tumor primário e dos linfonodos axilares, bem como a presença ou não de doença metastática. (Anexo 1)


Comprometimento Linfonodal da Axila2,3,5

O número de linfonodos comprometidos é o mais importante fator independente de prognóstico estando estreitamente relacionado com o intervalo livre de doença e a sobrevida.

Para tanto deve obrigatoriamente estar fundamentado no estudo histopatológico, uma vez que à avaliação clínica ocorrem 35% de falsos resultados; daí a necessidade da avaliação axilar até em tumores iniciais.


Havendo metástase linfonodal, o prognóstico piora quando ultrapassa 2 mm de diâmetro, sendo então considerada macrometástase. Outro achado relacionado com mau prognóstico é a invasão da cápsula linfonodal.


Diâmetro Tumoral2,3,5

A sobrevida das pacientes e a chance de recorrência da doença apresentam relação inversa ao diâmetro tumoral. Esse, por sua vez, possui alto grau de associação com o número de linfonodos axilares comprometidos. Quanto maior o tumor, maior a possibilidade de metástase linfonodal e, na sua ausência, o diâmetro tumoral torna-se o mais importante fator prognóstico.


Potencial de Crescimento do Tumor5

O tempo de duplicação do carcinoma de mama pode variar de 23 a 200 dias. Assim, a depender dessa velocidade de crescimento, um tumor pode respectivamente atingir 1 cm de diâmetro em 2 ou até 17 anos.


Tipo Histológico2,5

Cerca de 80% dos carcinomas são do tipo ductal infiltrativo. Entretanto, as formas especiais puras devem ser relatadas pelo patologista:

Tumores de excelente prognóstico (sobrevida > 80% em 10 anos): tubular, mucinoso, cribriforme, adenóide cístico, túbulo-lobular;

Tumores de bom prognóstico (sobrevida entre 60 – 80% em 10 anos): carcinomas mistos, ductal com tipo favorável;

Tumores com prognósticos intermediários: medular, lobular infiltrativo, papilífero;

Tumores com prognóstico desfavorável: carcinoma ductal invasivo;

Tumores com prognóstico muito desfavorável: carcinoma metaplásico, micropapilar invasivo.


O tipo lobular apresenta maior associação com bilateralidade e maior teor de receptores de estrogênio.

O carcinoma inflamatório é sem dúvida o de pior prognóstico (sobrevida de 30% em 5 anos). O comprometimento de pele e de linfáticos dérmicos em tumores avançados (T4b), apesar de traduzir mau prognóstico, deve ser diferenciado do carcinoma inflamatório.

Ressalta-se que a heterogeneidade tumoral traz ao exame histopatológico características de tumores especiais anteriormente descritos associados ao carcinoma ductal infiltrativo (tumores mistos: CDI < 50%).


Grau Histológico de Diferenciação2,3,5

Há mais de um século, inúmeros critérios foram descritos com o intuito de melhor refletir o grau de malignidade dos tumores. Um dos mais utilizados é o de Scarff-Bloom-Richardson (SBR-1957) no qual se gradua os tumores segundo: grau de diferenciação, índice mitótico e pleomorfismo  Grau I (bem diferenciados), Grau II (moderadamente diferenciados) e Grau III (indiferenciados). Elston e Ellis modificaram essa classificação, desconsiderando o grau de diferenciação e valorizando a formação tubular. Essa graduação é chamada de Nottingham Combined Histologic Grade (NCHG) (Anexo 2).

A sobrevida e o intervalo livre de doença são maiores para os tumores bem diferenciados.


Cinética celular5

Estudos clínicos vêm sendo efetuados utilizando-se nova geração de marcadores prognósticos que relacionam a velocidade de duplicação celular e a sobrevida, com resultados promissores.

Técnicas como o índice de timidina, o antígeno Ki 67 (MIB-1), antígeno de proliferação nuclear (PCNA), ciclina e topoisomerase medem indiretamente a proporção de células tumorais com maior atividade de divisão.


Receptores Hormonais2,3,5

Os receptores de estrogênio (1D5 ou 6F11) e de progesterona (1A6 e PGR636) devem, sempre que possível, ser dosados não só para avaliar o grau de hormoniodependência (fator preditivo), mas por refletirem uma característica biológica tumoral com finalidade prognóstica (fator prognóstico).


Fatores de crescimento2,5

Os fatores de crescimento e seus receptores, derivados da tirosina-quinase foram classificados em nove diferentes famílias, baseadas na estrutura do domínio quinase intracelular e na estrutura extra-celular de ligação. A família dos receptores do tipo I é composta pelos seguintes fatores: fator epidermal (EGFR ou c-erbB-1); HER-2/neu (c-erbB-2); HER-3(c-erbB-3) e HER-4(c-erbB-4).

Os receptores HER-3 e HER-4 foram recentemente descobertos e não foram ainda estudados adequadamente.

Utilizamos reação de imuno-histoquímica (IHQ) para avaliar a superexpressão da proteína HER-2 na superfície celular (0,+,++,+++) ou a hibridização in situ (FISH) que permite uma avaliação mais fidedigna.

A superexpressão do HER-2 é encontrada em 25% dos carcinomas de mama e, quando verificada, representa prognóstico adverso.


Catepsina D2

Trata-se de uma glicoproteína que se relaciona indiretamente com a atividade estrogênica, atuando como fator de crescimento através dos receptores de insulina do tipo II. Tem como propriedade facilitar a rotura da membrana basal subepitelial e estimular fatores de crescimento. É de difícil avaliação.


Angiogênese5

Estudos experimentais e clínicos vêm mostrando que a neovascularização peri e intra-tumorais estão isoladamente relacionadas com o prognóstico do carcinoma nos estádios iniciais (previsão de risco de envolvimento linfonodal).


Genes Supressores2,3,5

O TP53 é um gene supressor do crescimento tumoral localizado no cromossomo 17p13.1, cuja função é preservar a integridade do genoma. Existem mutações que modificam a estrutura proteica tornando-o inativo. Quando há mutações genéticas a proteína p53 pode ser detectada por IHQ (presente em aproximadamente 30% dos cânceres de mama), traduzindo pior evolução da doença. OBS: na Síndrome de Li-Fraumeni este defeito é hereditário.

As mulheres que apresentam suscetibilidade ao câncer de mama devido à mutação germinativa dos genes BRCA 1 e BRCA 2, apresentam 60 – 80% de chance de desenvolverem a neoplasia durante a vida.


Resistência imunológica5

Apesar de pouco conhecida, a especificidade da resposta imunológica do hospedeiro vem sendo muito estudada no carcinoma de mama.

Cerca de 80% das pacientes com carcinoma intraductal têm infiltrado linfocitário presente.

O acúmulo de linfócitos na periferia do tumor e na região paracortical dos linfonodos axilares (sinus histiocytoses) é indicativo de boa resposta imunológica do hospedeiro, traduzindo melhor prognóstico.


Assinatura genética2,5

Através de técnicas de biologia molecular têm-se determinado assinaturas genéticas dos tumores mamários. A partir de 2000 os cânceres esporádicos de mama passaram a ser classificados geneticamente em 5 subtipos: luminal A e luminal B (RE+), basal (RH neg e HER-2 neg), superexpressor de HER-2, e o epitelial normal. Sendo os dois primeiros de melhor prognóstico, e o basal e o superexpressor de HER-2 de prognóstico desfavorável. Outros trabalhos estão em andamento para poder diferenciar as pacientes que requerem quimioterapia das que não necessitam (MAMMAPRINT e Oncotype DX).



DIAGNÓSTICO

O diagnóstico do câncer de mama se baseia na tríade: exame clínico, exames imaginológicos e estudo cito/histológico.

A paciente portadora de lesão mamária clinicamente suspeita será submetida a mamografia com ultra-sonografia complementar caso necessária.

Será realizada a Punção Aspirativa por Agulha Fina (PAAF) e a Biópsia com Agulha Grossa (core biopsy) nos tumores palpáveis suspeitos.5,7

Em se tratando de lesões não palpáveis, a elucidação cito/histológica está indicada nas lesões suspeitas. Esta poderá ser realizada através de PAAF dirigida por ultra-sonografia ou através de procedimentos mais sofisticados como a biópsia por agulha grossa dirigida por ultrassonografia (se a lesão for nodular). Outra opção seria a mamotomia, que é um procedimento principalmente diagnóstico nas microcalcificações e lesões menores que 1 cm. A exérese cirúrgica pode ser feita após localização por fio metálico, que é um procedimento bem conhecido e de grande segurança; ou, mais recentemente, pelo ROLL (Radioguided Occult Lesion Localization) que é uma técnica nova, em que se injeta o Tecnécio (Tc99) guiado pela ultrassonografia ou mamografia. Com a ajuda de uma sonda especial (probe), retira-se a lesão através de uma pequena incisão. Nas lesões BI-RADS 5 indica-se a localização clássica com fio metálico pela mamografia ou ultra-sonografia, retirando-se a lesão com margem, realizando biópsia de congelação e complementando com o tratamento cirúrgico definitivo.3,5,7



ESTADIAMENTO

O estadiamento do carcinoma de mama segue a classificação T (Tumor) N

(Linfonodos regionais) M (Metástases à distância), conforme estabelecido pela U.I.C.C. (2003). O estadiamento é clínico e anatomopatológico (pós-cirúrgico) (Anexo 1).2,5


Exames de estadiamento

Em tumores EC 0, I ou II são desnecessários exames rastreadores de metástases (exceto mamografia bilateral para a avaliação da extensão da doença e da mama contra-lateral).

Mamografia bilateral, radiografia (Rx) de tórax, cintilografia óssea (CO), ultrassonografia (USG) de abdome superior, bioquímica em pacientes EC III ou mais (CA 15.3 somente em doença metastática).5


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Bioquímica: fosfatase alcalina, TGO, TGP e GT. Marcadores tumorais não são recomendados para estadiamento inicial. Demais exames serão realizados conforme a individualização de cada paciente.


Tratamento


1. Cirúrgico2,3,5

1.1- Tumores in situ:

Em casos de tumores de histologia lobular, procede-se a excisão cirúrgica com margens e seguimento, seguido de tamoxifeno por 5 anos.

Em casos de tumores com histologia ductal, como se segue:

Ressecção ampliada (quadrante ou mastectomia levando-se em consideração extensão da lesão e tamanho da mama) + Tamoxifeno se RH positivos.

A BLS (biópsia de linfonodo sentinela) deverá ser realizada em pacientes com tumor palpável, microcalcificações extensas suspeitas, quando houver suspeita de invasão ou pacientes que serão mastectomizadas.


1.2- Tumores T1 ou T2 (T  3 cm) axila clinicamente negativa

Quadrantectomia ou Mastectomia (dependendo da relação tumor/mama) com BLS


1.3- Estadio II (T ≥ 3 cm)

Quadrantectomia ou Mastectomia (dependendo da relação tumor/mama) com linfadectomia axilar (Níveis I, II, III).

Deve-se avaliar relação tumor/mama com a finalidade de preservação da mama. A quimioterapia neo-adjuvante poderá ser realizada para redução tumoral (tatuar 4 pontos representativos dos limites do tumor na pele da paciente). Quimioterapia adjuvante será realizada após a cirurgia.


1.4- Estadio IIIa e IIIb

Avaliar possibilidade de iniciar com quimioterapia neoadjuvante, sempre tatuando a pele. Avaliar regressão tumoral clinicamente a cada ciclo de quimioterapia. Ao final da QT neoadjuvante:

Se tumor operável:

Quadrantectomia ou Mastectomia (dependendo da relação tumor/mama) + Esvaziamento axilar dos três níveis.

Se tumor inoperável:

Prosseguir com quimioterapia; reavaliar a cada ciclo. Radioterapia posteriormente.


Obs.: Durante o ato operatório observar a invasão do músculo peitoral. Se necessário, ressecar a porção comprometida ou mastectomia à Halsted preservando o feixe clavicular.


1.5- Estadio IV:

Quimioterapia e cirurgia paliativas poderão ser empregadas. Avaliar necessidade de radioterapia. Agrupar as pacientes, como se segue:


a) Com crise local (este grupo de pacientes devem ser tratadas com quimioterapia mais agressiva do tipo adria e docetaxel, cisplatina e vinorelbine, cisplatina e gemcitabine, paclitaxel e herceptin);

b) Sem crise local (este grupo de pacientes não necessitam de resposta vigorosa e com isto podem ser paliadas de forma mais amena com quimioterapia oral ou vinorelbine e 5-Fluorouracil, hormonioterapia).


2. Radioterapia2,3,5,7

2.1– Após Cirurgias Conservadoras:

CDIS

CLIS nunca

Tumores Invasores: sempre 50 Gy + Boost (avaliar comorbidades/ idade da paciente).


2.2– Após Mastectomia

• Tumores in situ

- Não indicar radioterapia.

• Tumores Invasores

- Radioterapia do plastrão: quando T3 ou T4;

- Radioterapia da fossa supraclavicular: quando mais de 3 linfonodos comprometidos;

- Radioterapia da axila: quando gânglios coalescentes aderidos a planos profundos, invasão extra nodal, menos de 10 linfonodos dissecados;

- Radioterapia de mamária interna: quando mais de 3 linfonodos comprometidos ou tumores T3 ou T4 ou em quadrantes mediais;


OBS: A radioterapia pré-operatória está indicada se não houver resposta favorável à quimioterapia.


2.3- Pacientes Idosas (acima de 70 anos)

Deverão ser tratadas da mesma maneira das pacientes jovens levando-se em conta risco e beneficio do emprego das armas terapêuticas.


3. Quimioterapia2,3,5

3.1- Quimioterapia adjuvante


a) Linfonodos não comprometidos

Estadio I

- Tumor < 1 cm: não fazer quimioterapia

- Tumor > 1 cm: CMF (C- ciclofosfamida, M- metotrexate, F- 5-Fluorouracil) por 6 ciclos


Estadio II: CMF por 6 ciclos (a depender de outros fatores prognósticos)

Discutir com a paciente o benefício do FAC (F- 5-Fluorouracil, A- Doxorrubicina, C- Ciclofosfamida) em tumores > 3cm ou com hiper-expressão de Her2/neu.


b) Linfonodos comprometidos

O número de linfonodos comprometidos, o estadio clínico e o status dos receptores hormonais são fundamentais para se programar a quimioterapia adjuvante.

Será realizado para todas as pacientes FAC por 6 ciclos, salvo em caso de contra-indicação para o uso de antracíclicos.


3.2- Quimioterapia prévia ou neoadjuvante

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